Flavonoids over women’s health: a literature review

세 포 의 성 장 과 세 포 주 기 는 밀 접 한 관 련 이 있 으 며 세포성장, 세포주기, 세포가 스스로 사멸하는 과정인 세포 사멸사(apoptosis)가 몇몇 세포의 사멸과정에서 일어나지 않 으 면 암 이 유 발 된 다 [ 4 ] . 이 렇 게 발 생 된 암세포는 세포주기 지연과 세포 사멸사를 통해 암을 억제할 수 있게 되는 것이다.

플라보노이드는 여성의 유방암, 자궁경부암, 위암, 대장암, 폐암 및 간암의 경우, 암세포 성장 억제를 보였다. 이는 DNA 핵산과 hydroxyl radical이 결합하여 DNA를 손상시켜 암을 유발하게 되는데, 이때 플라보노이드가 hydroxyl radical 제거능이 뛰어나 암세포 성장 억제에 효과적으로 작용함을 보고하였다[5]. 플라보노이드 함량이 높은 매화 잎의 항암 활성에 있어 아세톤, 에틸아세테이트, 클로르포름, 헥산, 에탄올 추출물들의 폐암세포(A549 cell) 억제 능력은 56.38-81.05%, 자궁경부암 세포(HeLa cell) 억제 능력은 56.37-79.47%, 뇌종양 세포(U87 cell) 억제능력은 73.25-74.60% 등의 높은 억제 능력을 보였다[6]. 이와 같이 플라보노이드 추출 방법에 따라 암의 억제 능력이 다름을 알 수 있다.

출 산 률 감 소 와 모 유 수 유 감 소 로 유 방 암 의 발 생 이 증가하고 있다. 유방암 세포(MCF-7)와 호르몬 비의존성 유방암(MDA-MB-231) 세포에서 플라보노이드는 yama, apopain 등으로 불리는 유전자인 세포질 내의 caspase- 3 를 활성화시켜, p o l y ( A D P - r i b o s e ) p o l y m e r a s e ( P A R P ) 의 발현이 활성화되어 D N A 분절화 현상과 핵의 응축을 유도하며 세포 자멸사 형태의 세포 사멸을 유 도 한 다 [ 7 , 8 , 9 ] . 또한 플라보노이드는 유방암세포의 세포 자멸사를 유도하여 암을 억제하기도 한 다 [ 1 0 ] . 플라보노이드는 유방암 세포의 세포수를 플라보노이드 농도에 따라 의존적으로 감소시키며, G1 arrest를 유도하여 유방암세포를 억제시킨다[11]. 반면 플라보노이드의 한 종류인 이소플라본은 cyclin B1, cyclin A, phosphorylated wee1 단백질 발현 감소로 인하여 세포주기가 G2/M기에서 정체되어 암세포를 억제하였다고도 보고하였다[12]. 따라서 플라보노이드가 유방암 세포의 세포 주기 변화를 유도한다는 것을 알 수 있다.

여성의 자궁경부암은 주요 원인으로 알려진 인유두종 바이러스(human papilloma virus, HIV)에 의해 발생한다. D N A 복 구 를 돕 는 P A R P 는 세 포 자 멸 사 과 정 에 서 불활성화 되어 세포 자멸사를 유도하는데, 플라보노이드는 자궁경부암의 cleaved PARP를 증가시켜 세포 자멸사를 유도한다[13]. 또한 플라보노이드가 c a s p a s e - 9 및 caspase-3,-7을 활성화 시켜 세포 자멸사를 유도하고, 미토콘드리아 막 전위 변화를 일으켜 세포 자멸사 유도 기전인 미토콘드리아 pathway에 영향을 미친다[14]. 이처럼 플라보노이드는 세포 자멸사 의 유도 에 의해 자궁경부암의 감소에 영향을 미친다는 것을 알 수 있다.

미세먼지가 폐 세포의 염증반응을 유발하기에 미세먼지에 지속적으로 노출되면 천식, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐암 등의 질환이 유발된다. 플라보노이드는 폐암 세포에서 미 토 콘 드 리 아 의 막 전 위 를 낮 춰 c a s p a s e - 9 , - 3 의 발현을 증가시킴으로써 세포 사멸사를 유도한다[15]. 플라보노이드는 이처럼 세포 자멸사의 유도로 폐암에 영향을 미쳐 폐암의 진행을 낮출 수도 있다.

암 은 무 제 한 적 증 식 , 자 기 재 생 력 을 반 영 하 는 콜로니(colony) 형성 정도, 암 조직에서 벗어나 주변 조직으로 침윤한 후 새로운 종양을 형성하기 위해 이동성이 증가되는 전이 능력, 암세포가 전이 후 침윤하기 위해 세포에 유착하는 능력 등의 특성을 지닌다. 또한 암세포는 침윤 시 정상세포에 비하여 세포와 세포 간의 유착력이 감소하여 상호 결합력은 떨어지지만 세포와 세포외 기질 물질 간의 유착은 오히려 증가한다[16].

플라보노이드는 대장암 세포(HCT116 cell)에서 콜로니 형성 정도에 매우 큰 억제 활성을 보였으며, 유의미한 이동 억제 활성을 나타내었다. 세포외 기질(extracellular matrix)에 존재하는 fibronectin은 세포 유착 물질로서 작용한다. 그런데 플라보노이드는 암세포에 fibronectin이 부착되는 것을 억제시킨다[17]. 따라서 플라보노이드는 콜로니 형성 감소, 전이능력 감소, 세포 유착 억제 등의 과정을 통해 대장암의 감소를 유도한다는 결과를 알 수 있다.

뇌 에 존 재 하 는 주 된 콜 린 가 수 분 해 효 소 로 서 , 콜린 동 작 성 시 냅 스 에 서 의 신 경 전 달 을 완 료 하 는 역 할 을 하 는 A C h E [ 1 8 ] 와 콜 린 기 반 에 스 테 르 ( C h o l i n e - b a s e d e s t e r s ) 를 분해하는 효소인 B C h E 의 활성이 촉진되면 알츠하이머형 치매(Alzheimer’s disease)가 촉 진 되 며 , 한 편 알 츠 하 이 머 형 치 매 환 자 의 콜 린 성 신경전달 결손을 막기 위해서는 AChE 억제제가 필요한 것으로 보고하였다[19]. 그런데 플라보노이드는 이처럼 AChE와 BChE의 활성을 저해한다[20]. 플라보노이드의 산화방지 기능에 많이 관여하는 에틸아세테이트 분획물이 PC-12 신경세포의 보호 능력을 보였는데[21], 이는 플라보노이드가 산화방지제로서의 역할을 하 며 또한 신경세포 보호 기능을 하는 것으로 밝혀졌다.

여성의 연령증가에 따라 퇴행성 골관절염의 유병율이 점차 높아지고 관절장애를 유발하고 있다. 뼈를 파괴하고 흡수하는 역할을 하는 파골세포와 뼈 기질을 합성하고 채우는 역할을 하는 조골세포 사이의 균형은 에스트로겐 결핍에 의해 쉽게 파괴되며 따라서 여성들의 경우 보다 쉽게 골절이 유발되며[22], 특히 폐경이 진행되고 있는 여성은 에스트로겐 결핍에 따라 10년 사이에 약 20%의 뼈 무기질이 감소하여 뼈 흡수와 뼈 형성의 불균형으로 골 다 공 증 또 한 많 이 발 생 된 다 [ 2 3 ] . 플라보노이드의 quercetine은 NF-kB와 AP-1을 조절하며, RANKL에 의 해 유 도 되 는 c - F o s 와 N F A T c 1 의 발 현 억 제 를 통 해 파골세포의 분화를 억제하며 따라서 뼈 손실을 억제한다[24]. 플라보노이드는 뼈 조직에 존재하는 염기성 인산분해 효소(alkaline phosphatase; ALP)의 발현을 증가시켜 조골세포의 분화에 영향을 주어 뼈 성장이 활발히 일어나도록 돕고 있다[25]. 그리고 플라보노이드의 항산화 작용은 H2O2로 유도된 산화적 스트레스 상황 하에서 손상된 조골세포의 증식 및 분화를 촉진하고 손상을 억제하여 산화적 스트레스 상황의 조골세포를 보호하는 역할을 한다[26]. 따라서 플라보노이드는 골밀도, 뼈 무기질 함량 및 강도에 영향을 미치게 되며 뼈 대사의 이상을 억제한다는 것을 알 수 있다.

여 성 호 르 몬 감 소 가 시 작 되 는 폐 경 여 성 은 몸속의 염 증 성 사 이 토 카 인 이 증 가 하 면 근 육 의 이 화 작 용 을 촉 진 하 여 근 감 소 증 을 유 발 시 키 며 , 근 육 감 소 이 후 체지방 량 이 증 가 하 여 근감소성 비만 이 되는 신체적 변화가 나타난다[27], 또한 여성의 경우, 노화가 진행됨에 따라 근육량과 골밀도가 감소하고 근육 내 지방과 복강 내 지 방 등 지방량이 증가하게 된 다 . 이 렇 게 비만을 동반한 근 감소성 비만(sarcopenic-obesity)인 경우, 만성질환의 주요 위험인자인 대사증후군에 노출될 위험이 높아진다[28]. 근육에 플라보노이드를 처리함에 따라 근육 성장을 억제시키는 myostatin이 감소한다[29]. 플라보노이드 섭취를 통해서는 근육의 양과 근섬유의 크기가 유지되기도 한다[30]. 따라서 플라보노이드는 근 감소증의 근육 성장 인자를 조절하는 것으로 보이며, 근 위축 감소 또한 유도한다는 것을 알 수 있다.

비 만 은 신 체 활 동 량 부 족 , 부 적 절 한 생 활 습 관 및 식 습 관 , 호 르 몬 관 련 대 사 이 상 등 복 합 적 요인으로 인해 발생될 수 있다. 유리지방산(free f a t t y a c i d s , FFA) 농도가 증가할수록 조직의 산화능력을 초과하여 지질대사체가 축적된다[31]. 지방세포 분화의 중요한 기능을 담당하고 있는 p e r o x i s o m e p r o l i f e r a t o r - activated receptor (PPARγ)는 지방산 대사와 지질 생합성에 주로 관여하는 전사인자인 sterol regulatory e l e m e n t - b i n d i n g p r o t e i n s - 1 c ( S R E B P - 1 c ) 에 의해 조절되고, 지방세포의 분화 초기 단계부터 발현이 유도되어 분화를 촉진시키며 근육 내 지방산 산화 증가를 유도해 골격근 에 서 포 도 당 이용을 감소시키 고 간의 포 도 당 발 생 을 증가시킨다고 알 려 져 있 다 . 과도하게 생 성 된 활 성 산 소 가 섬 유 아 세 포 ( f i b r o b l a s t ) 에 서 전구지방세포(preadipocyte)로, 그리고 전구지방세포에서 지방세포(adipocyte)로 분화되는 과정을 촉진시키거나 지방세포 주변의 대식세포(macrophage)를 자극하여 추 가 적 인 활 성 산 소 를 생 성 시 켜 과 도 한 비 만 을 야기한다[32]. 플라보노이드는 지방세포의 전사인자인 PPARγ의 단백질 발현 및 mRNA발현을 억제함으로써 지 방 세 포 로 의 분 화 를 억 제 한 다 [ 3 3 ] . 또 한 마 우 스 모델의 지방세포에서 플라보노이드를 통해 β-산화와 지질분해(lipolysis)를 촉진함으로써 비만억제의 효과를 보인다[34].

죽상경화 과정에서 혈관내피 조 직 부위에 단핵구의 유착(adhesion)이 활성화된다. 하지만 플라보노이드에 의 해 T N F - α 활 성 화 로 단 핵 구 의 유 착 을 억제하여 죽상경화과정의 초기단계를 억제한다. 또한 죽상경화성 플 러 그 생 성 ( 단 핵 구 결 집 ) 에 관 여 하 는 C A M s 는 플라보노이드에 의해 혈관내피세포의 CAMs 발현을 억제시킨다[35].

활성산소(reactive oxygen species, ROS)는 불안정한 상태에 있는 산소로서 산소의 불완전 환원으로 발생되며, 체내에서 산화작용을 일으켜 DNA 변성 및 세포막과 모든 세포 구조를 손상시켜 노화나 암, 심혈관계 질환, 퇴행성 질환 등의 만성질환을 촉진시키는 원인이 된 다 [ 3 6 ] . 그러나 플라보노이드는 높은 항산화 효과를 가진다. 또한 과도한 ROS와 산화 스트레스는 근육에 피로를 증가시켜 운동능력 또한 저하시킨다[37]. 플라보노이드는 운동으로 인한 산화적 스트레스를 방어함으로써 운동능력 향상에 효과적이다[38].

피부 조직에서 멜라닌의 과다 분비로 기 미 , 주근깨, 홍 반 , 노 화 촉 진 , 피 부 암 등 을 일 으 키 게 된 다 [ 3 9 ] . 티로시네이스(tyrosinase)는 멜라닌 생성 첫 단계를 일 으 키 는 효 소 로 , 흑 갈 색 의 공 중 합 체 인 멜 라 닌 이 생 성 되 는 데 플 라 보 노 이 드 는 티로시네 이 스 의 활성을 억제하여 티 로 신 ( t y r o s i n e ) 의 산화 과정을 방해하여 색소 형성과 침착을 개선한다[40, 41]. 플라보노이드는 티로시네이스 활성을 억제하여 멜라닌 합성을 저해하여 미백제로서의 역할 또한 하게 된다[40, 42]. 플라보노이드 종류 중 flavonol의 quercetin은 양파 껍질에 함량이 높으며, 안면 마스크 팩을 제조하여 피부의 주름 개선을 연구한 결과, 눈가 피부의 거칠기가 감소하여 잔주름 개선 효능이 높게 나타나 주름 개선에 효과가 있다는 것을 확인하였다[44].

만성 피부 염증 반응과 홍반을 동반하는 아토피 피부는 이러한 염증을 완화하기 위해 염증 유발 부위에 멜라닌의 침착을 증가시키게 된다. 그런데 플라보노이드는 멜라닌 함량과 피부 홍반도 감소시킨다[45, 46]. 심한 가려움증을 동반하는 아토피 피부는 피부를 긁고 난 후 피부장벽 붕 괴 를 통 한 2 차 감 염 을 유 발 하 여 염 증 반 응 이 더욱 악화되는데, 플라보노이드를 적용함에 따라 긁는 횟수가 감소되었고 가려움증 및 피부 염증을 억제하는 효과를 보고하였다[47]. 또한 아토피 피부염으로 경피 수분손실이 발생되어 가려움증이 유발되었는데 플라보노이드를 적용해 피부의 수분 함량이 증가하였다고 하였다[43]. 따라서 플라보노이드는 피부의 수분함량을 증가시켜 가려움증을 억제하는데 효과적인 것으로 사료된다.